Kolon Poliplerinin Takip Ve Tedavisi

Kolorektal adenomalı hastalarda kolorektal kanserin ortaya çıkma riskleri tartışmalıdır.  Halihazırda, herhangi bir adenoma için, iyi ve güvenilir risk belirleyici faktörler olmadığından, adenomanın çapının büyüklüğü, sayısı, hastanın yaşı, kolonda yerleştiği yer, histolojik tipi, displazisinin derecesi vs. göre kansere dönüşme tehlikesini anlamaya çalışıyoruz. Bu gün, artık kolorektumda herhangi bir adenoma veya prekanseröz lezyonu; (mesela, uzun vadede hiperplastik polipler, “serrated adenoma”lar veya “aberrant cryp foci”) değerlendirirken , endoskopik yöntemler ile doğrudan görüntüleme yanında, mikroskopik ve moleküler seviyede değerlendirme yapılabilmektedir.

Adenomaların risk değerlendirmesinde dünyada belirli yerlerde kullanılan yeni teknikler ilerdeki yıllarda yaygın kullanım alanları bulabilir. Klasik olarak lullanılan fleksibl sigmoidoskopi ve kolonoskopi yanında “Confocal laser microendoscopy” veya diğer bir deyiş ile “endomicroscopy” ile belki yakın bir gelecekte hasta yatağı başında histolojik ve optik sitolojik tetkik yapma imkanı doğacaktır.  Hatta ileri bir dönemde bu cihazların bir elektron mikroskopu özelliğini kazanması da mümkün görülmektedir. Bu cihaz bir “chromorendoscopy” özelliği taşımakta olup “confocal laser scanning” sırasında iv. verilen “fluorescein” yüzey epitelinin  ekstrasellüler matriksini, lamina proprianın subepitelial tabakalarını ve hatta mukozal kapiller ağı gösterebilmektedir. Topik olarak uygulanan “acriflavine” ise absorptif epiteliyal hücreler dahil yüzey epitelinin hücre çekirdeklerini boyamaktadır. Bu şekilde kolon kriptleri yanında mesela terminal ileumun villileri ve özofagustaki metaplazik Barrett epitelinin içindeki  goblet hücreleri boyanabilmektedir. Bunun yanında çoğu yerde kullanılmaya başlanmış olan “magnifying endoscopy” ve sandart boyaların kullanıldığı “chromoendoscopy”  ve beyaz ışık tayfındaki 7 renkten sadece 2 tanesini ama özellikle yoğun mavi ışığı kullanarak mukozal alanı ve superfisiyel damarları  inceleyen “high resolution norrow band imaging” endoskoplar ile adenoma ve erken kolorektal kanserleri yakalama oranı artmıştır.

Kolorektal adenomatoz poliplerin prevalansı her ülkeye göre çok büyük değişiklik gösterir. Asemptomatik ortalama riskli hastalar arasında adenoma prevalansı; incelemelerde  yaklaşık olarak, sigmoidoskopi kullanılan hastalarda, ortalama % 10-20 arasında, kolonoskopi kullanılan hastalarda %25’in üzerindedir. Bu hastaların kolorektal kanser prevalansı %1’in altındadır.Yeni teknolojik gelişimler ile bu bilgiler değişebilir. Bulguları tamamen normal olan bir endoskopiden 3 seneden sonra yeni adenomaların çıkma ortalaması fleksibl sigmoidoskopi ile % 7, kolonoskopi ile %27 saptanmıştır.Toplumlardan toplumlara değişiklik gösteren adenoma ve kolorektal kanser insidansı yaş ile artar. 50 yaşın altında %4-5 olan adenoma  insidansı 75 yaşın üzerindekilerde %50-60’a çıkmaktadır. Son zamanlarda üzerinde çok durulan hiperlastik poliplerin bazılarından türediği düşünülen “serrated polyp” lerin ve “precursor serrated aberrant cryp foci” nin muhtemel olarak daha sonraları kolon karsinomalarına dönüştüğüne dair çok sayıda yayın vardır. Bu olgularda kolorektal karsinogenez sınıflandırması yapıldığında, CIMP (CpG island methylator phenotype) ve bir kısmında MSI ( microsatellite instability) yüksekliği saptanmıştır. Ayrıca sıradan poliplerin genetiğinde K-RAS mutasyonu  bulunurken bunlarda B- RAF mutasyonları saptanmıştır.

Bunlardan bahsetmemin sebebi “The American Cancer Society, The US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer, and the American College of Radiology” isimli kuruluşların ortak olarak belirledikleri 2008 yılına ait en son yönergede hastaya yapılan tetkiklerin içine dışkının DNA’sının incelenmesinin tanıda faydalı olabileceği fikrinin öne sürülmesindendir. Özellikle ortalama (average) risk gurubu hastalarda, hastanın dışkısında DNA (stool DNA veya sDNA) ya bakılarak, ilerlemiş (advance) kolon poliplerinin ve özellikle kolorektal kanser hücrelerinin  kromazomlarındaki genlere ait fraksiyonların PCR yöntemi ile ortaya çıkarılabilmesi mümkün hale gelmiştir. Dışkıda saptanan K-RAS onkojenindeki mutasyonlar ve p53 tümör süpresyon geni ve MSI (microsatellite instability)  markeri olan BAT26 mutasyonları, ameliyatlarda çıkarılan tümör dokularından elde edilen materyellerde saptanan mutasyonlar ile aynıdır. Tümör dokusundan barsak lümenine dökülen tümör hücreleri parçalandığında dışkının her gramı içindeki DNA yoğunluğu parçalanma nispetinde artmaktadır. Yöntem poliplerden çok kanserlerde daha etkilidir. Mesela APC geni mutasyonları da dışkıda saptanabilmektedir.

Bütün bunlara rağmen dışkıda gizli kan bakılması geçerliliğini halen korumaktadır. Ortalama risk gurubu hastalarda yıllık dışkıda gizli kan (gFOBT - guaiac-based fecal occult blood test) bakılması istenmektedir. Pozitif testler artmış kolon kanseri veya  “advance” adenomayı gösterebilir. “Advance adenoma” denildiğinde; çapı 1 cm ye eşit veya daha büyük olan, villöz özellikleri olan veya “high –grade dysplasia” gösteren ilerlemiş bir adenoma düşünülür. Hastayı derhal kolonoskopiye sevketmelidir. Dışkıda bakılan bir diğer test ise  FIT yani fekal immüno-kimyasal testdir. FIT dışkıda hem ile birleşerek insan hemoglobulinini meydana getiren globulini saptar. Dışkıda “guaiac” esaslı gizli kan testine göre daha spesifik bir testtir. Yanlış negatif sonuç vermez. Az bir dışkı ile yapılabilir. Alt gastrointestinal kanamalarında daha uygun bir testtir. Genellikle 3 günlük diyete gerek yoktur.

Yine son zamanlarda bir takım moleküler markerler kullanarak kolorektal adenomalarda kolorektal kansere dönme riskleri araştırılmaktadır. Normal hücrelerin sikluslarını ve hücrelerin proliferasyonunu kontrol eden bir çok moleküler markerin, bir indeks adenomadan sonra uzun vadede bir metakron kolorektal kanserin ortaya çıkıp gelişmesini tahminde önemli roller oynayacağı düşüncesi ile araştırmalar yapılmaktadır. Bunun için hTERT, survivin, B-catenin, cyclin1 gibi immunohistokimyasal markerler kullanılmıştır. 2 yıllık neoplazisiz “neolasia-free” bir aradan sonra, uzun bir takip sonucunda, hTERT ve survivin, sporadik kolorektal adenomalarda en ideal risk belileyici moleküler markerler olarak saptanmışlardır. Her ikisi de pozitif bulunmuş ise metakron kolorektal kanser ihtimali çok yüksektir.

Bu gaye ile yapılan bazı araştırmalarda DNA ve RNA markerleri (L6 mRNA gibi) genomik markerler ve solubl CD26 ve kemik sialaproteini gibi proteomik markerler ile araştırmalar yapılarak kolorektal kanser riskleri tahmin edilmeye çalışılmaktadır.

Hastalıkların tanısında bir takım DNA tetkikleri halen bir çok ülkede kullanılmakta olup piyasada bir çok ticari testler bulunmaktadır. Lynch” sendromu (HNPCC) “microsatelite instability” gösteren kolorektal tümördür. “DNA mismatch repair” genleri olan MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 lerde mutasyonlar nedeni ile bozulma mevcuttur. Germline mutasyonları için klinik genetik testler damardan alınan kan örnekleri ile yapılır. FAP’ de ise tümör süpresör geni APC deki mutasyonlara bakılır. Eğer negatif bulunur ise ise MYH geninin biallelik mutasyonlarına bakılır. Aynı genler “Attenuated” adenomatoz koli hastalığında da bakılabilir. “Peutz-Jeghers” sendromunda STK11 genindeki mutasyonlara, Jüvenil polipoziste, araştırma için SMAD4 ve BMPR1a  ile PTEN gen mutasyonlarına, “Cowden” sendromunda PTEN geninin mutasyonuna bakılabilir. Çoğu genetik testler dış piyasalarda medikal firmalarca piyasaya verilmiş olmasına rağmen rutine pek girmemiştir. 

Son zamanlarda adenomalardan alınan biyopsilerinin histopatolojik yani morfolojik tetkikleri yanında, tamamen bilgisayar ortamında yani dijitalize olarak ve tamamen sayısal verilere dayalı “morphometric” ölçümleri bazı laboratuarlarda kullanılmaya başlandı. Bunlara Morphometry & Quantitative Pathology Markers” ismi verilmektedir. Glandların şekilleri, lümenlerinin genişliği, hücrelerin boylarının uzunluğu, çekirdek boylarının uzunluğu, eksen genişlikleri, sitoplazma ve çekirdek alan ve hacimleri, optik dansiteleri sayısal olarak kaydedilip buna göre sitolojik bazda sayısal değerlendirmeler ile tanıya gidilmeye ve hatta polibin kolorektal kansere dönüp dönemeyeceği araştırılmaktadır.

Poliplerin tedavisi; öncelikle küçük poliplerde submukozanın b ve c katlarına ulaşmamış ise  endoskopiktir. Standart polipektomiler ile bunlar kolaylıkla yapılmaktadır. Daha derinlere invazyonu özellikle sessil poliplerde kolay ve daha erken olmaktadır. Endoskopik submukozal rezeksiyon ile polibin çıkarılması ülkemizde de bazı merkezlerde uygulanmaktadır. Ayrıca büyük poliplerin piecemeal polipektomi ile çıkarılması işlemi de çoğu yerde uygulanmaktadır. Lastik bandlar ile poliplerin bağlanması (band ligasyonu) ve sonra kesilmesi ile çıkarılan poliplerde kanama riski daha az gibi görülmektedir. Bu yöntemler ile çıkarılamayan veya submukozanın b ve c tabakalarına inmiş poliplerin cerrahi yöntemler ile çıkarılmaları gerekmektedir.

İnsan topluluklarını meydana getiren kişilerin heterojen oluşları yanında “population heterogeneity” bunların genetiklerinin “genetic heterogeneity”, tümörlerinin “tumor heterogeneity”, tanı için kullnılan örneklemelerinin “sample heterogeneity”,  tetkiklerinin “ analytical and process heterogeneity” ve   tedavilerinin heterojen olması “treatment heterogeneity” hem tanılarında hem de takip ve tedavilerinde zorluklarla karşılaşılmasına sebep olmaktadır.  

Sonuç olarak;
Makroskopik, mikroskopik ve moleküler bakımdan polipler farklıdır. Kolorektal kanserin erken tanı ve önlenmesinde yeni yeni teknolojik tetkiklere gereksinim vardır. Gelişen endoskopik yöntemler yardımı ile hasta başında yapılacak optik biyopsiler, tanı ve tedavide büyük ilerlemeler sağlayacaktır. Kolorektal poliplerin takip ve tedavisinde; poliplerin ve kolorektal kanserlerin oluşmasındaki moleküler yolların ve mekanizmaların daha iyi tanınması gerekir. Bu arada, genomik ve proteomik teknolojilerin gelişmesinde daha çok yol katetmek gerekecektir.